而在方从哲和众臣你来我往的争论之中，太子朱由校的登基大典如期举行，新皇年号“天启”。当年依旧是泰昌元年，次年再行改元天启元年。
在天启帝登基之后不久，方从哲便有些坐不住了，面对几乎是一边倒的局面，方从哲心中忧虑不已，思来想去之后，便写了一道很长的奏本，在奏折中方从哲一面详细的为自己进行了辩解，一面十分诚恳地提出了希望退隐的要求。
方从哲的这份奏折递上去不到十天，天启皇帝的批准谕旨就下来了。十一月初，这位执政八年的老臣，带着几名家人十分凄凉的离开了京城，而在方从哲离开京城的时候，满朝的文武官员竟是没有一个人前来送行。
虽然方从哲因“红丸案”被迫告老还乡，但是面对泰昌帝的猝逝，朝中的大臣们依旧是群情激奋。御史郑宗周、南京太常寺少卿曹珍等一大批御史言官均指出“红丸案”与多年前的"梃击案"是出于同一"奸谋"，即有人必置泰昌帝于死地；刑部主事王之采更是直指泰昌帝之死与郑氏、宠妃李氏等阴谋夺权有关。
泰昌帝继位一个月即驾崩，加之朝廷内党派纷争愈加激烈，使得关于此案的议论甚嚣尘上，并且多少带着东林党借机伐异的意味。这些议论围绕着泰昌帝的死因展开，方从哲、韩火广、李可灼、崔文升等人皆成为众矢之的。
吏部尚书张问达、户部尚书汪应蛟、礼部尚书孙慎行、左都御史邹元标，以及众多御史言官纷纷弹劾李可灼、崔文升二人用药、进药错误之罪。其中御史王安舜认为:"先帝之脉雄壮浮大，此三焦火动，面唇紫赤，满面升火，食粥烦躁。此满腹火结，宜清不宜助明矣。红铅乃妇人经水，阴中之阳，纯火之精也，而以投于虚火燥热之疹，几何不速亡逝乎!"
由于泰昌帝是服下红丸仙丹之后猝然驾崩的，而首辅方从哲却在泰昌帝死去的当天，拟遗旨奖赏了进献红丸仙丹的李可灼，更是引起了一些人的怀疑，御史王安弹劾方从哲"轻荐狂医"，"又赏之以自掩"；御史郭如楚弹劾方从哲不应该赏赐进药的李可灼。正在回乡路上的方从哲听闻之后更加的心惊胆战，没过多久就忧郁成疾病倒了。
方从哲离京后还是无法脱净干系，要求严查红丸案的奏折不断送到天启帝的御书房里。一天，天启帝收到了方从哲从老家寄来的奏折，奏折中写道：“老臣年老愚昧，未能阻止庸官进药，罪不容诛。为表示谢罪，愿乞削去官阶，以耄耋之身远流边疆，以平朝臣之怨。”果然，方从哲的此举博得了许多大臣的同情，许多大臣见方从哲确实可怜开始为他开脱，天启帝亦被方从哲的诚恳所打动，但苦于真相未明，一时难以决断。